Функциональная аннотация и анализ обогащения сигнальных путей генов, ассоциированных с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона

Abstract

Цель исследования. Охарактеризовать in silico функции генов предрасположенности и провести анализ обогащения сигнальных путей при болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера. Материалы и методы. Гены, ассоциированные с болезнью Паркинсона и болезнью Альцгеймера, были получены на основе анализа информации из каталога GWAS (каталог ассоциаций однонуклеотидных полиморфизмов с заболеваниями). Оценка принадлежности генов к биологическому процессу, молекулярным функциям, к иммунной системе в терминах генной онтологии осуществлялась с помощью алгоритма, реализованного в плагине ClueGO Cytoscape version 3.2.1. Анализ обогащения путей был выполнен при помощи плагина ClueGO Cytoscape с использованием KEGG и REACTOME и с применением гипергеометрического теста. Результаты. Выявленные гены предрасположенности к болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера участвуют в регуляции синтеза и накопления токсичных белков β-амилоида и α-синуклеина, приводя к апоптозу нейронов. Установлено наличие 14 общих функций (процесс катаболизма коллагена, клеточный ответ на ретиноевую кислоту, регуляция кальций-опосредованного сигналинга, негативная регуляция защиты клеточной организации, негативная регуляция развития нейронов, активация глиальных клеток, активация микроглиальных клеток, активация макрофагов, регуляция метаболизма холестерина, клатрин-зависимый эндоцитоз, регуляция олигомеризации белка, регуляция развития дендритного отростка, связывание кинезина, связывание клатрина) и три общих сигнальных пути (везикуло-опосредованный транспорт, клатрин-производное почкование везикул, обеспечение продукции иммуноглобулина А), в которые вовлечены гены предрасположенности к болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Заключение. Полученные результаты свидетельствуют об участии метаболических (гены MMP12, COL13A1, APOE, DGKQ), нейрональных (гены CLU MAPT, SNCA, STAP1, RNF6 GAK, INPP5F, MAP4K4) и иммунологических факторов (гены LA-DQB1, HLA-DRA, AICDA) в механизмах развития болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.

We identified significant functions of susceptibility-genes and performed an analysis of pathway enrichment for Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease and for both of them. Genes were extracted from a Catalog of Published Genome-Wide Association Studies (GWAS). We uploaded genes into Cytoscape version 3.2.1. ClueGO plugin was used for functional and pathway enrichment analysis of genes based on the hypergeometric test. Two databases, Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathway andREACTOME, were selected for analysis.The identified susceptibility genes are involved in the synthesis regulation and accumulation of toxic proteins, β-amyloid and α-synuclein, and lead to apoptosis of neurons. We have defined 14 shared functions: collagen catabolic process, cellular response to retinoic acid, regulation of calcium-mediated signaling, negative regulation of cell projection organization, negative regulation of neuron projection development, glial cell activation, microglial cell activation, macrophage activation, regulation of cholesterol metabolism, clathrin-mediated endocytosis, regulation of protein oligomerization, regulation of dendritic spine development, kinesin binding and clathrin binding. Also, we have defined 3 shared signaling pathways: trans-Golgi Network Vesicle Budding, Clathrin derived vesicle budding, Intestinal immune network for IgA production. These pathways contain genes susceptible to Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. The results suggest the metabolic, neuronal and immunological factors participate in the development of Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease.